為了更好地推動和指導放射性治療藥物領域的臨床研發、明確技術標準，一個多月前，CDE發布《放射性體內治療藥物臨床評價技術指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》），主要針對劑量探索、輻射劑量學、輻射防護等一般藥物研發的指導原則并無涉及的部分給出指導，征求行業意見。
《征求意見稿》為放射性體內治療藥物臨床研發提供了較為明確的指導方向，結合此前發布的《放射性體內診斷藥物臨床評價技術指導原則》和《放射性體內診斷藥物非臨床研究技術指導原則》，進一步打通了核藥的臨床研發路徑，同時也吸引了先通醫藥、紐瑞特、原子高科、輻聯醫藥等眾多核藥企業的高度關注。
先通醫藥專注于中樞神經、心血管、腫瘤三大疾病領域的放射性藥物研發。在神經退行性疾病方面，先通醫藥擁有Aβ顯像劑、tau蛋白顯像劑；在心血管領域，用于心肌血流定量的PET顯像劑及心肌活力檢測的PET顯像劑處于II期臨床研究階段；在腫瘤治療領域，則擁有七八條產品管線。先通醫藥目前十幾條產品管線中，已有2個項目處于NDA階段，有4個項目處于臨床研究階段，5-6個項目處于pre-IND階段。
紐瑞特則主要布局醫用同位素供應，微球等新型放射性藥物研發和CDMO技術服務三大業務方向。今年7月，其自主研發的釔[90Y]炭微球注射液獲CDE批準臨床試驗。
原子高科是中國核工業集團有限公司旗下中國同輻股份有限公司的控股企業，產品及業務范圍涵蓋放射性藥品、放射性標記化合物、核醫學服務、放射源、示蹤劑、醫療器械等多個領域，擁有國內最大的放藥生產、配送和技術服務網絡，目前擁有33個放射性藥物批準文號，在研項目涉及心血管、腦神經、腫瘤及診療一體化等多條管線，具有較齊全的研發體系、生產體系、安全運輸和核技術服務，原子高科始終致力于核技術應用的產業化。
輻聯醫藥側重全球創新核藥研發以及核素生產供應，成立1年，兩個產品管線接近PCC階段。
為了了解核藥新政對行業發展的影響，了解核藥產業化進展，動脈新醫藥在7月28日舉辦了「核藥」系列線上Panel，邀請了蘇州大學蘇州醫學院放射醫學與防護學院副教授王廣林，先通醫藥資深副總裁王鵬、紐瑞特副總經理葛強、Full-Life（輻聯醫藥）CFO吳藝霞、原子高科注冊主管徐曉敏，針對核藥新政進行多方探討，以期對行業發展有所幫助。
01
核藥新政向行業釋放多個信號
近年來，國家出臺了眾多利好政策支持核藥領域的發展。
在診斷類核藥研發方面，CDE分別于2020年10月、2021年2月發布《放射性體內診斷藥物臨床評價技術指導原則》和《放射性體內診斷藥物非臨床研究技術指導原則》，推動和規范我國放射性體內診斷藥物的研發。
放射性體內診斷藥物持續發展的同時，越來越多的放射性體內治療藥物陸續邁入臨床，核藥行業的政策支持逐漸擴展到了推動放射性體內治療藥物臨床研究。《征求意見稿》正是從技術指導原則層面推動治療性核藥產業發展，持續向核藥產業釋放積極信號。
先通醫藥副總裁王鵬表示，在我國，無論是工業界、監管機構還是臨床試驗機構對放射性體內治療藥物的研究和監管經驗都較少，而可以預見的是未來幾年國內放射性治療藥物的臨床試驗數量將會明顯增長，因此本次《征求意見稿》的發布將在技術層面上為國內放藥企業開展放射性治療藥物的臨床研究指明了方向。同時，監管機構在放射性治療藥物這個傳統上的“小眾”領域發布臨床研究指導原則，也體現了國家層面對核藥尤其是治療性核藥研發的關注度越來越高，對我國核藥產業的發展釋放了積極的信號。
1、側重臨床安全性，指導松緊適度
放射性治療藥物臨床試驗可遵循臨床研究的一般指導原則，但其在劑量探索、輻射劑量學、輻射防護等方面的特殊性，一般藥物研發的指導原則并無涉及。
藥物研發既要考慮藥效，又不能忽視安全性。《征求意見稿》尤其注重臨床安全性問題，花費了大量篇幅對此給出了“非常明確的指導原則”，這主要體現為劑量和輻射防護兩個方面。
蘇州大學蘇州醫學院放射醫學與防護學院副教授王廣林參與了這部分內容的撰寫，他解釋了治療性核藥尤其需要關注安全性問題的原因，“一般情況下，診斷性核藥可能給10-20個毫居，但治療性核藥給200-300個毫居都有可能。由于劑量非常高，因此會產出確定效應。”確定效應是指輻射導致的具有確定性的輻射效應，其嚴重程度與劑量相關，劑量越高，確定性效應就越明顯。造血功能的抑制和腎功能的損傷是確定效應的例子。
劑量學是評估安全性的一個重要手段，目前的技術尚無法準確測量人體給藥后α放射藥物及其衰變子體核素的發射量，無法測量α放射藥物在人體內的分布代謝情況，“例如對擁有3個衰變子體的Ac-225進行準確的劑量評估是非常困難的事情，但是《征求意見稿》非常明確地提出可以利用替代顯像劑評估其生物分布和腫瘤攝取，為臨床研究提供了非常好的指導。”王廣林進一步解釋。
《征求意見稿》在內容上側重臨床安全性，在監管態度上，則松緊適度。
“我覺得《征求意見稿》具備了前瞻性和開放性，既指明了方向，又為核醫學的發展留出了一定的空間。”先通醫藥副總裁王鵬認為，《征求意見稿》在有效性評估、安全性評估等方面提出了明確的技術要求，同時對與放射性特點相關而目前業界沒有達成明確共識或現有科學手段不夠完善的方面，比如α核素的輻射劑量學，又給出了足夠的探索空間。
紐瑞特副總經理葛強補充道，“核藥新政對α核素、微劑量、放射性配體的要求比較寬松，例如非臨床的一般毒理學研究可以使用非放射性‘冷藥’進行，α放射性藥物可使用替代顯像劑評估生物分布。但對于安全性則非常謹慎和嚴格，不光是臨床方面，藥理、毒理也很嚴格，內照射藥物不能只引用外照射的安全性數據。”
2、臨床評價技術指導原則先出臺的原因
藥物研發的流程一般分為臨床前研究、臨床試驗審批、臨床試驗、新藥上市審批。但《征求意見稿》卻先于臨床前技術指導原則出臺，背后是基于怎樣的原因？
一方面是因為放射性體內治療藥物管線不斷增加并陸續邁入臨床，藥企對開展臨床試驗的需求逐漸增大；另一方面則是因為核藥非臨床技術指導原則比臨床技術指導原則的出臺難度更大。
葛強表示，國外已經有幾款上市的治療性核藥，臨床試驗和可供參考的文獻資料比較多，但非臨床評價內容未完全公開。此外國內放射性藥物長期以來發展緩慢，系統的臨床前試驗工作做得比較少，目前國內能夠承擔非臨床研究的單位也比較少。
若《征求意見稿》能正式出臺，那么打通放射性體內治療藥物的研發路徑，就只剩臨床前研究技術指導原則這一道關卡，“但是出臺放射性體內治療藥物的非臨床研究技術指導原則仍是一個很大的挑戰。”王鵬解釋，由于核素帶來的輻射和衰變等特性，放射性藥物在非臨床研究方面與普通藥物相比具有一些鮮明的特點，這些特點在《放射性體內診斷藥物非臨床研究技術指導原則》中已經有所涉及和體現，但仍然在是否需要用熱標記的產品進行非臨床安全性試驗、國內是否接受“微劑量”的概念等方面存在一些爭議。而放射性治療藥物的放射性劑量往往比診斷類放射性藥物要要高幾十倍、甚至上百倍，且給藥間隔也要遠大于普通藥物，這也在實操層面給放射性治療藥物的非臨床研究帶來更多挑戰。此外，全球范圍內還沒有專門的放射性治療藥物的非臨床研究指導原則正式發布，近年來批準上市的放射性體內治療藥物非常有限，也很難獲得其它監管機構關于這些藥物非臨床研究的評價信息。綜合來看，現階段出臺針對放射性體內治療藥物的非臨床研究技術指導原則不是一件容易的事情。
3、更多指導原則有待出臺
王鵬還表示，CDE已經組建了專門審評放射性藥物的隊伍，但多數審評員不具備放射性藥物相關領域的背景，在深入理解放射性藥物相關特性方面還需要一些時間。但隨著越來越多放射性藥物進入臨床前和臨床研究階段，CDE審評的產品逐漸增多，經驗也在不斷累積、增加，“CDE可能正在討論出臺放射性藥物CMC方面的指導原則。”
根據給藥途徑不同，放射性治療藥物可分為系統給藥和局部給藥。局部給藥和系統給藥的放射性治療藥物因給藥途徑不同，藥物進入體內后的吸收、分布、代謝和消除過程存在顯著差異，因此，兩種不同給藥途徑的放射性治療藥物在臨床研發的各個方面均存在較大差異。《征求意見稿》僅適用于系統給藥的放射性治療藥物新藥的臨床研發，局部給藥治療，如碘[125I]密封籽源、釔[90Y]微球放射性藥物，目前尚未有配對的指導原則，政策空缺還急需填補。
原子高科注冊主管徐曉敏總結道，歐美基于放射性藥物的特殊性，均有出臺與之相匹配的注冊文件。但我國《放射性藥品管理辦法》發布于1989年，雖然后來經過了幾次修訂，但沒有太大實質性的變化。“近兩年國內已出臺的技術標準均在慢慢與國際接軌，但我國放射性藥物管理體系，以及指導原則匹配度還需要再加強。”
4、國內核藥注冊的特殊之處
自從我國2019年《藥品管理法》和2020年《藥品注冊管理法》實施以來，我國藥品注冊迎來臨床試驗默示許可制度和藥品上市許可人制度，逐漸與國際放射性藥物的管理辦法接軌。
但同時，我國放射性藥物的監管仍有特別之處。徐曉敏舉例說，“例如，對于某些介入治療藥物，例如微球、密封籽源等這類產品在市場上占有一定的份額，在國外是按照醫療器械進行管理的，而在國內則是按照藥品進行管理，給國內的研發及申報帶來一定困難。”
葛強以微球為例對此進行了詳細解讀。目前CDE共批準了3個微球的IND（其中有1個已上市），第1個是方恩醫藥的釔[90Y]玻璃微球系統，屬性界定為以藥為主的藥械組合，“按照我的理解，微球應該是藥，系統中包括的灌注裝置應該是械。”第2個是遠大醫藥的釔【90Y】樹脂微球，“和第1個上市的微球不同，這次監管部門將灌注裝置界定成了包裝組件進行申報。”第3個是紐瑞特的釔[90Y]炭微球，“我們在申報過程中也遇到了法規方面的困惑，于是和CDE交流，去標管中心做了屬性界定，結果為藥械組合。”
葛強表示，“再加上2011年國家出臺的相關規定——放射性微粒不作為器械進行管理，國家藥監部門對放射性微球共有4次界定，界定結果基本上是一致的：微球不是醫療器械，而是作為藥品進行管理，要么是藥品，要么是以藥品為主的藥械組合。”
02
治療性核藥的新看點
雖然近幾年核藥企業在資本市場越來越活躍，行業里涌現了越來越多的Biotech公司，恒瑞、遠大醫藥等傳統藥企也進入到核藥領域，不過輻聯醫藥CFO吳藝霞表示，“核藥領域的門檻和壁壘很高，內卷起來不太容易。”
放射性藥品的監管涉及國家核安全局、生態環境部、交通運輸部等眾多部門，需要獲得多個監管部門的資質認證才能開展核藥業務。例如放射性藥品具有放射性，需要接受生態環境部門的監管，拿到相應的《輻射安全許可證》才能開始做相關熱試驗。這對于初創企業來講，是一件非常具有挑戰的事情。紐瑞特在創業的前3年，都在搞建設，辦理研發、生產所需的甲級資質的《輻射安全許可證》。
同時，這對于國外大藥企也不是一件易事。王鵬表示，“諾華、拜耳等國外藥企想把自己的一些核藥產品引入到中國，通過本地化生產節約生產、運輸配送等成本，但想要在國內找到滿足他們要求的CRO/CDMO/CMO公司，是一個很大的挑戰。”王鵬表示，國內核藥領域的CRO/CDMO資源，以及符合EMA、FDA標準的CMO資源尤為短缺。
葛強表示，現在國外已經上市的放射性體內治療藥物比較有限，業界必須做新的東西，包括一些新的配體（小分子、多肽、抗體）、靶點的選擇，以及怎樣發現新的藥物，這是未來很重要的方向。
他進一步補充道，核藥要想產業化必須實現核素大規模穩定供應，紐瑞特計劃今年下半年在國內實現釔90商業化供應，之后可能還會向亞太區輸送釔90，“大概到今年10月或11月，我們應該能實現供貨。”
“核素穩定供應是產業化的一個非常重要的方向。”王廣林介紹，“現在大家主要關注Lu-177和Ac-225兩個核素，此外中輻院戴雄新研究員正在做的鉛-212、四川大學劉寧教授正在做的At-211，我覺得也是新的方向。再加上其他α核素、釔-90，都是大家比較關注的點。”
同時，他強調，核素供應問題的解決不能只依靠企業加大投入，有關政府部門也要出力解決反應堆、大型加速器制備Lu-177、Ac-225等核素的供應問題。
徐曉敏表示，未來診療一體化配對藥物的研發可能會成為一種趨勢，Lu-177標記的治療藥物可能成為一個突破點；RDC藥物仍是重要的途徑，尋找合適的靶向載體，實現精準診療；體內介入仍是實體腫瘤治療的有效手段。
吳藝霞表示，核藥不是一個全新領域，而是一個復興領域。不到十年時間，從拜耳的Xofigo（氯化鐳[223Ra]注射液），諾華的Lutathera（177Lu-DOTATATE），再到今年Pluvicto（177Lu-PSMA-617）獲批，大藥企在核藥領域的高投入，以及在臨床、商業化取得的成果證明了治療性核藥是非常有前途的。“但核藥領域不能只靠一兩個藥的單獨成功，如果未來兩年內能夠披露出更多亮眼的臨床數據，那核藥的價值將進一步得到驗證，將有利于更多產品的上市推廣。”
王鵬總結，“未來2-5年，國內外所有放射性藥物企業需要不斷探索，尤其是放射性治療藥物本身的內在規律，把現在Lutathera和Pluvicto個案的成功推廣到更多的藥物上。”
摘自：健康界
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